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하이 라이트
274693-27-5 제약 중간체
,API 제약 중간체
,Ticagrelor 심혈관 제약 중간체
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상품 이름티카그렐롤
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동의어1,2-사이클로펜탄디올, 3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropyl]amino]-5-(propylthio)-3H-1,2, 3-triaz
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CAS274693-27-5
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MfC23H28F2N6O4S
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MW522.57
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EINECS619-540-9
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비등점777.6±70.0 'C(Predicted)
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비중1.67
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순도98%
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원래 장소중국
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브랜드 이름RUN
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인증IOS9001
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모델 번호RUN-Z
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최소 주문 수량10g
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가격inquiry
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포장 세부 사항10g 50g 100g 500g 1 킬로그램
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배달 시간3-7 일
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지불 조건전신환, 머니그램, 브트크코인
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공급 능력1 킬로그램 --100 킬로그램
274693-27-5 Ticagrelor 심혈관 API C23H28F2N6O4S 619-540-9
| TICAGRELOR 기본 정보 |
| 표시 및 사용법 행동 메커니즘 임상 연구 |
| 상품명: | 티카그렐로르 |
| 동의어: | 1,2-시클로펜탄디올, 3-[7-[[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)시클로프로필]아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4 ,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-히드록시에톡시)-, (1S,2S,3R,5S)-;티카그렐러, >=98%;티카그렐로;티카그렐로르;브릴린타;포시아;티카그렐러 및 중간체;티카그렐러 표준 |
| CAS: | 274693-27-5 |
| MF: | C23H28F2N6O4S |
| MW: | 522.57 |
| 아이넥스: | 619-540-9 |
| 제품 카테고리: | AZD6140;티카그렐러;방향족;헤테로사이클;중간체 및 정밀화학;심혈관 API;의약품;유황 및 셀레늄 화합물;API |
| 몰 파일: | 274693-27-5.mol |
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| 티카그렐로 속성 |
| 비점 | 777.6±70.0 °C(예상) |
| 밀도 | 1.67 |
| pka | 13.26±0.70(예상) |
| TICAGRELOR 사용법 및 합성 |
| 표시 및 사용법 | 미국 아스트라제네카(AstraZeneca)가 성공적으로 개발한 새로운 혈소판 응집 억제제인 티카그렐러(Ticagrelor)는 세계 최초의 가역 복합 경구 투여 P2Y12 아데노신 이인산 수용체 길항제다. 급성관상동맥증후군(ACS) 환자의 심혈관계 사망 및 심장마비를 줄이기 위해 사용됩니다. 경구 투여 후 빠르게 발병하며 ACS 환자의 증상을 효과적으로 개선할 수 있습니다.Thienopyridines는 가역적 P2Y12 억제제이므로 수술 전에 항응고제 치료를 받아야 하는 환자에게 특히 적용할 수 있습니다. |
| 행동 메커니즘 | 혈관 평활근 세포(VSMC)의 2 퓨린 수용체(퓨리노 수용체 2, P2, P2Y12)에 가역적으로 작용하며 대사 활성화가 필요하지 않으며 아데노신 이인산(ADP)에 의해 유도된 혈소판 응집에 상당한 억제 효과가 있습니다. |
| 임상 연구 | 티카그렐러는 PLATO 임상 연구를 기반으로 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다.PLATO는 ACS로 입원한 18,624명의 환자를 포함하는 43개국, 862개 센터의 무작위 이중 맹검 다중 중심 연구였습니다.환자들은 무작위로 두 가지 항혈소판 요법인 아스피린 + 티카그렐로 또는 아스피린 + 클로피도그렐을 투여받았습니다.연구에서는 클로피도그렐을 복용한 그룹에 비해 티카그렐러를 복용한 그룹에서 심장마비, 뇌졸중 또는 사망 위험이 16% 감소한 것으로 나타났습니다.PLATO 연구는 환자 생존에 대한 Ticagrelor의 이점을 입증했으며 현재 ACS의 치료 전략으로 널리 권장됩니다.또한 스텐트 삽입 후 수술적 심근경색증 및 혈전증을 감소시키는 동시에 치명적인 출혈 및 기타 심각한 부작용의 전반적인 위험을 증가시키지 않습니다. 그러나 Ticagrelor에는 두 가지 단점이 있습니다.첫째, 클로피도그렐은 1일 1회에 비해 1일 2회 복용해야 하며, 둘째, 호흡곤란 등의 부작용을 일으킬 수 있어 후자에 비해 훨씬 많다.반감기는 12시간에 불과하며 하루에 두 번 복용하므로 순응도가 낮은 환자에게는 어려운 문제입니다.실제로, 클로피도그렐로 치료받은 환자의 약 20%가 처방을 따르지 않고 이러한 환자는 티카그렐로를 사용할 때 처방된 용량을 복용할 가능성이 훨씬 더 적다는 것도 발견되었습니다.따라서 신속하게 가역적인 약물로서 직접적인 중단은 심근 감염 또는 뇌졸중을 유발하는 급성 혈전증의 위험을 증가시킬 가능성이 있습니다. |
| 설명 | 2010년 12월 P2Y12수용체 길항제 티카그렐러(AZD6140이라고도 함)는 급성 심근 허혈(MI)을 유발할 수 있는 여러 임상 증상을 포괄하는 상태인 급성 관상동맥 증후군(ACS)의 치료를 위해 유럽에서 승인되었습니다.ADP는 P2Y1 및 P2Y의 두 가지 퓨린성 수용체에 결합합니다.12수용체.ADP가 P2Y에 바인딩하는 동작12수용체는 GP Ⅱb/Ⅲa(인테그린) 수용체의 활성화를 초래합니다. GP Ⅱb/Ⅲa는 혈소판 응집을 개시하고 연장하며, 이는 차례로 섬유소를 통한 혈소판의 가교 및 최종적으로 혈전 형성을 초래합니다.P2Y의 ADP 자극 억제12 수용체는 ACS와 관련되고 잠재적으로 경피적 관상동맥 중재술(PCI, 스텐트 이식)로 인한 죽상혈전성 사건을 관리하기 위한 효과적인 전략인 것으로 밝혀졌습니다. |
| 화학적 특성 | 백색 고체 |
| 창작자 | Astra-Zeneca(영국) |
| 용도 | 최초의 가역적 경구 P2Y12 수용체 길항제인 Ticagrelor는 Clopidogrel보다 더 빠르고, 더 크며, 더 일관된 ADP-수용체 억제를 제공합니다.급성관상동맥증후군(ACS) 치료에 사용 |
| 용도 | Ticagrelor는 최초의 가역적으로 결합하는 경구 P2Y12 수용체 길항제이며 각각 10.5μM 및 8.2μM의 IC50으로 CYP2C9 및 4-하이드록실화를 억제합니다. |
| 정의 | ChEBI: 아데노신 동배체인 트리아졸로피리미딘;시클로펜탄 고리는 리보스와 유사하고 질소가 풍부한 [1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘 부분은 핵염기 아데닌과 유사합니다.급성 관상동맥 증후군 환자에서 혈전색전증 발병에 사용되는 혈소판 응집 억제제. |
| 상표명 | 유럽 연합의 Brilique와 Possia |
| 임상 사용 | 아스트라제네카가 개발·발견한 티카그렐러는 급성관상동맥증후군(ACS) 환자 치료를 위해 2010년 EU에서 승인된 혈소판 아데노신이인산(ADP) P2Y12(P2T) 가역 수용체 길항제다. .2011년 미국과 캐나다에서 ACS 환자를 대상으로 한 성공적인 임상 결과에 따라 혈관성 원인으로 인한 사망 감소에 기존 약물보다 우수한 것으로 승인되어 미국과 캐나다에서 승인되었습니다.티카그렐러는 성인 ACS(불안정 협심증, 비-ST 상승 심근경색증(NSTEMI) 또는 ST 상승 심근경색증(STEMI)) 환자의 죽상혈전성 사건 예방을 위해 아세틸살리실산(아스피린)과 함께 사용하도록 표시된 경구 약물입니다. .생물학적 활성화가 필요한 경쟁사인 프라수그렐 및 클로피도그렐과 달리 티카그렐러는 전구약물이 아니며 생체 내 활성화가 필요하지 않습니다.그것은 작용의 빠른 시작, 비교적 빠른 가역성, 더 큰 효능을 가지며 혈소판 억제에서 일관성을 나타냅니다.투여 후, 티카그렐러는 약 1.5시간 내에 Cmax에 도달하고, 모 화합물에 대해 동등한 고유 활성을 갖는 주요 대사 산물이 형성됩니다. |
| 화학 합성 | 약물의 초기 발견과 SAR 연구는 초기 발견 특허 출원을 포함하여 2007년에 발표되었습니다.그 이후로, 약물의 대규모 합성을 위해 만들어진 다양한 개선과 함께 다수의 특허가 공개되었습니다.분자는 일반적인 중간체의 다양한 변형을 사용하여 합성되었지만, 대규모 준비는 아래 반응식과 같이 세 가지 주요 중간체의 커플링을 포함하는 수렴 전략을 통해 진행됩니다. 사이클로펜틸 아미노 알코올 235의 합성에 대한 여러 경로가 보고되었습니다.이러한 경로의 대부분은 사이클로펜텐 아세테이트 238과 상업적으로 이용 가능한 적절한 아민의 반응을 기반으로 합니다.흥미롭게도, 중수소화된 티카그렐러를 표적으로 하는 한 경로는 아민을 고리 시스템에 통합하기 위해 사이클로펜타디엔과 니트록사이드 딜스-알더 반응을 사용했습니다.티카그렐러에 필요한 주요 사이클로펜틸 아민의 가장 가능성 있는 공정 규모 준비는 아래 스킴에서 강조 표시됩니다. 상업적으로 입수가능한 거울상 순수한 아세테이트 238을 촉매 팔라듐 매개 아민화 조건 하에 나트륨 디-tert-부틸옥시 디이미드와 반응시켜 비스-Boc 아미드 239를 92% 수율로 얻었다.THF/물 중 촉매 오스뮴 테트라옥사이드 및 N-메틸 모르폴린 N-옥사이드(NMO)를 사용한 사이클로펜텐 239의 다이하이드록실화는 정량적으로 시스-다이올 240을 생성했습니다. 유리 아민은 6 N HCl로 유리되고 이어서 시스- 92% 수율의 디올 염산염 241.Cbz carbamate 242는 표준 조건에서 241로부터 정량적으로 합성되었습니다.알코올 242를 칼륨 t-부톡사이드 및 브로모에틸 아세테이트(243)로 처리하고, 이의 에스테르 중간체를 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 제자리에서 86% 전체 수율(2단계)로 알코올 244로 환원시켰다.1.2 bar의 수소 압력에서 5% Pd/C로 수소화분해하여 아미노 알코올 중간체 235를 83% 수율로 얻었다.이 아민(235)을 옥살산과 혼합하여 옥살레이트 염을 82% 수율로 제공하고, 이는 후속적으로 티카그렐로의 최종 합성에 사용되었습니다. ticagrelor의 대규모 제조를 위해서는 dichloroamino pyrimidine thioether 236의 합성이 필요했으며, 이에 대해 여러 보고된 경로가 있습니다.합성은 티올 바르비투르산 247의 구성으로 시작됩니다(하기 반응식).이 중간체는 나트륨 메톡사이드의 존재 하에 디메틸 말로네이트(245)와 티오우레아(246)의 반응으로부터 형성되었습니다.이러한 조건은 피리미돈 티올 247의 나트륨 염을 83% 수율로 제공하였고, 이는 반응 혼합물로부터 여과를 통해 단리되었다.이어서, 염 247을 수성 메탄올성 수산화나트륨 중 프로필요오다이드와 반응시킨 후 HCl 켄칭하여 원하는 티오에테르 248을 76% 수율로 제공하였다.피리미디놀 티오에테르 248의 니트로화는 아세트산에서 발연 질산으로 처리하여 달성되어 니트로 피리미디놀 249를 75% 수율로 제공합니다.후속적으로 POCl3를 사용한 비스-염소화는 249를 거의 정량적 수율로 디클로로피리미딘 티오에테르 250으로 전환시켰다.이전 간행물에서 니트로 디클로로피리미드 티오에테르 250의 선택적 환원은 아미노 디클로로피리미딘 티오에테르 236을 ~95% 수율로 제공하기 위해 3%Pt/0.6%V/C 촉매를 사용하여 3bar 수소 압력에서 수소화에 의해 입증되었습니다.더 큰 킬로 규모 반응의 경우 8 bar의 수소 압력과 함께 Pt/V/C(2% Pt; 탄소에 대한 1% V) 촉매를 사용하여 선택적 수소화를 수행하여 조 아미노 디클로로피리미딘 티오에테르 236을 얻었다는 점도 주목할 만합니다. . 사이클로프로필 아민 중간체 237,184-187,193-196의 제조를 위한 여러 경로가 설명되어 있지만 사용된 대규모 경로가 설명되어 있습니다(아래 반응식).195 피리딘에서 피페리딘을 사용하여 말론산 및 3,4-디플루오로벤즈알데히드(251)의 축합 산성 후처리 후 88% 수율로 산 252를 얻었다.티오닐 클로라이드를 사용하여 산 염화물 253을 제조한 후 L-멘톨 및 피리딘으로 에스테르화하여 2단계에 걸쳐 93%로 L멘톨 에스테르 254를 얻었다.DMSO 중 디메틸술폭소늄 메틸리드를 사용한 시클로프로판화는 재결정화 후 ~40% 수율 및 92% ee로 원하는 트랜스 시클로프로판 255를 제공했습니다.에스테르의 가수분해에 이은 티오닐 클로라이드와의 반응은 2단계에서 61% 전체 수율로 산 클로라이드 257을 제공하였다.그 다음 산 염화물 257을 톨루엔과 물의 2상 혼합물에서 탄산나트륨 및 테트라부틸 암모늄 브로마이드의 존재하에 아지드화나트륨과 반응시켜 아실 아지드 중간체를 얻었고, 이를 즉시 따뜻한 톨루엔으로 처리하여 산성 후처리 후 핵심 88% 수율 및 92% ee의 중간체 시클로프로필 아민 237.그 다음 이 거울상 강화 중간체를 R-(-)-만델산과 혼합하여 아민 237(258)의 만델산 염을 제공하였다. 위에서 언급한 경로에서 사용할 수 있는 세 가지 중간체를 모두 사용하여 ticagrelor의 최종 조립은 아래 계획에 요약된 대로 수행되었습니다.먼저, 시클로펜틸 아민 235의 옥살레이트 염을 트리에틸아민의 존재 및 승온에서 디클로로아미노피리미딘 티오에테르 236과 커플링하여 결정화 후 디아민 중간체 259를 88% 수율로 얻었다.그 다음 디아민 259를 아세트산 및 톨루엔 중 아질산나트륨으로 디아조화하여 ~30℃에서 트리아졸 260을 형성하였다. 이 중간체를 즉시 258(시클로프로필 아민 237의 마델산 염)과 반응시켜 중간체 261, 이는 이후 최종 보호 해제 단계로 넘어갔습니다.15°C에서 메탄올 및 톨루엔 중 농축 HCl과 케탈 261의 반응은 3단계에 걸쳐 82-90% 수율로 티카그렐로(XXII)를 제공했습니다. |
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